Стареющие клетки RANKL+ при механическом стрессе: терапевтическая мишень для ортодонтической резорбции корней с использованием сенолитиков

Международный журнал устных наук, том 15, номер статьи: 20 (2023 г.) Цитировать эту статью

1720 Доступов

3 Альтметрика

Подробности о метриках

В стоматологии резорбция ортодонтических корней представляет собой длительную проблему, для которой не существует эффективной стратегии лечения, а ее механизмы, особенно те, которые связаны со стареющими клетками, остаются в значительной степени неизвестными. Здесь мы использовали модель ортодонтического движения интрузивного зуба с L-петлей у крыс, чтобы продемонстрировать, что сенесцентные клетки, вызванные механическим стрессом, усугубляют резорбцию апикальной части корня, которую можно было предотвратить введением сенолитиков (коктейля дазатиниба и кверцетина). Наши результаты показали, что цементобласты и клетки периодонтальной связки подвергаются клеточному старению (p21+ или p16+) и сильно экспрессируют рецептор-активатор ядерного фактора-каппа B (RANKL) с третьего дня, что впоследствии индуцирует тартрат-резистентные к кислой фосфатазе (TRAP)-положительные одонтокласты и провоцирует апикальная резорбция корня. Больше стареющих клеток p21+ экспрессируют RANKL, чем стареющие клетки p16+. Мы наблюдали лишь незначительные изменения в количестве нестареющих клеток RANKL+, тогда как стареющие клетки RANKL+ заметно увеличивались с седьмого дня. Интересно, что мы также обнаружили клетки катепсина K+p21+p16+ в ямке резорбции корня, что указывает на стареющие одонтокласты. Пероральное введение дазатиниба и кверцетина заметно уменьшало количество этих стареющих клеток и клеток TRAP+, что в конечном итоге облегчало резорбцию корня. В целом, эти результаты раскрывают те аберрантные стимулы в ортодонтических инвазивных движениях зубов, индуцированных RANKL+ клетками раннего старения, которые играют ключевую роль в одонтокластогенезе и последующей резорбции корня. Эти результаты открывают новую терапевтическую цель — предотвратить резорбцию корня во время ортодонтического перемещения зубов.

Апикальная резорбция корня во время ортодонтического лечения обычно беспокоит ортодонтов. Например, в некоторых предыдущих исследованиях частота резорбции корня достигала 90% и 100%.1 Более того, умеренная и тяжелая апикальная резорбция корня встречается у 12–17% ортодонтических пациентов, иногда провоцируя непреднамеренный клинический побочный эффект. , потеря зубов.2 Тем не менее, в настоящее время не существует эффективных профилактических методов лечения. Таким образом, необходимо изучение завуалированных терапевтических целей, основанных на новых механизмах.

Резорбция корня представляет собой сложный механизм, лежащий в основе оркестра нефизиологической клеточной активации и мобилизации многочисленных клеток.3 Подобно остеокластам, связанным с резорбцией кости, одонтокласты появляются для резорбции поверхности корня.4,5 Рецептор-активатор ядерного фактора каппа B лиганд (RANKL)/RANK-связанный путь является одним из классических путей, который активно способствует индукции и активации одонтокластов и остеокластогенезу.3 Различные типы клеток, такие как цементобласты и клетки периодонтальной связки (PDL), экспрессируют этот лиганд.6,7 Кроме того, множественные стрессоры способствуют экспрессии RANKL, включая воспаление, активные формы кислорода (АФК) и нефизиологический механический стресс.8,9 Например, линия иммортализованных цементобластов человека и клетки PDL значительно экспрессируют RANKL при стрессе;10,11 12,13,14 Ортодонтическое перемещение зубов (ОТМ) активирует цементобласты, индуцируя экспрессию RANKL.15,16 Таким образом, учитывая сходство между остеокластогенезом и одонтокластогенезом,17 препараты для лечения остеопороза (например, бисфосфат, который вызывает прямую гибель клеток, и деносумаб, антитело против RANKL, которое предотвращает образование остеокластов) исследовались исключительно для лечения резорбции корня.18,19 Однако до сих пор эти препараты еще не достигли клинического применения.

Клеточное старение неизбежно для старых клеток, что приводит к необратимой остановке пролиферации, сильным митогенным сигналам, укорочению теломер, повреждению ДНК и увеличению АФК in vitro и in vivo.20,21 В частности, повреждение ДНК играет решающую роль в преждевременных родах, вызванных стрессом. старение, вызванное различными стрессорами, такими как механические, окислительные, радиационные и генотоксические агенты.22,23,24,25 Даже в стоматологии сообщалось о клеточном старении, вызванном этанолом, в цементобластах и ​​клетках периодонтальной связки.26 Другие исследователи также продемонстрировали, что цементобласты подвергаются клеточному старению и ингибированию кальцификации в ответ на механические стрессовые стимулы.27 Стареющие клетки обычно активируют каскады транскрипционных факторов, таких как p53/p21CIP1, путь, участвующий в репрессии клеточного цикла, и p16INK4A/RB.28,29 Следовательно, p21 и p16 являются широко используемыми маркерами для обнаружения стареющих клеток.30,31 Кроме того, быстрый прогресс в исследованиях клеточного старения показал, что стареющие клетки участвуют в различных возрастных заболеваниях и влияют на продолжительность жизни, секретируя секреторные фенотипы, связанные со старением, включая воспалительные вещества32 которые повреждают окружающие ткани.33